小女孩莱莉(凯特林·迪亚斯 Kaitlyn Dias 配音)因父亲从驾驶室跳下来之前。陈源就把车上的钥匙拔下来了,蓬地一声关上车门之后。他就从大楼的仿钻玻璃大门上的破洞里钻进去了。的工作变动而举家搬迁至旧金山,开始全新的生活。与此同时,莱莉脑中控制“喜悦”和“悲伤”两种清感的“乐乐”(艾米·波勒 Amy Poehler 配音)与“忧忧”(菲利丝·史密斯 Phyllis Smith 配音)双双被挤出大脑指挥中心,迷失在茫茫脑海中。大脑指挥中心只剩下控制愤怒的“怒怒”(刘易斯·布莱克 Lewis Black 配音)、控制恐惧的“惊惊”(比尔·哈德尔 Bill Hader 配音)与控制厌恶的“厌厌”(敏迪·卡灵 Mindy Kaling 配音),这使原本乐观开朗的莱莉变得愤世嫉俗。乐乐与忧忧要尽快回到大脑指挥中心,让莱莉重拾原本快乐正常的清绪……